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Art. 0009 Rev. 1848 Perigo: fototóxico

Furanocumarina

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Índice
  1. Estrutura
  2. Na branca-ursina
  3. Biossíntese
  4. Fotoquímica
  5. Medicina
  6. Ecologia e evolução
  7. Ver também
  8. Referências

Este artigo é sobre a classe de compostos vegetais. Para a queimadura que causam, ver Fitofotodermatite.

Furanocumarinas, ou furocumarinas, são uma classe de compostos vegetais feitos de um anel de furano fundido à cumarina. São inofensivas no escuro. Sob luz ultravioleta ligam-se ao ADN, e na pele que as tocou o resultado é uma queimadura, a fitofotodermatite. São a razão pela qual a branca-ursina-gigante é perigosa.1

As furanocumarinas são produzidas sobretudo por quatro famílias de plantas sem parentesco entre si: a família da cenoura (Apiaceae), a família dos citrinos (Rutaceae), as leguminosas (Fabaceae) e os figos (Moraceae).2 Pelo menos algumas delas inventaram os compostos independentemente das outras. As plantas usam-nos como defesa contra insetos e fungos, e os insetos responderam com enzimas próprias, numa corrida ao armamento coevolutiva estudada há meio século.3 As pessoas usam-nos há uns 4000 anos para tratar doenças de pele com luz solar,4 e encontram-nos sem saber no sumo de toranja, onde interferem com a ação de mais de 85 medicamentos.5

Estrutura

Fig. 1 C₁₁H₆O₃ · psoraleno · linear
Quatro furanocumarinas das brancas-ursinas, desenhadas em carateres. As duas ligações que reagem com o ADN sob luz ultravioleta estão marcadas; ative UVA para as ver. O psoraleno e os seus derivados metoxilados são lineares e podem ligar-se a duas cadeias; a angelicina é dobrada e liga-se a uma só.

Uma furanocumarina tem três anéis numa fila plana: um anel de benzeno, um anel de pirona (que juntos formam a cumarina) e um anel de furano de cinco membros. O ponto onde o furano se fixa decide a forma.3

  • Nas furanocumarinas lineares, o furano funde-se nas posições 6 e 7 da cumarina, e a molécula é reta. O composto-mãe é o psoraleno; os seus derivados mais conhecidos são o bergapteno (5-metoxipsoraleno, 5-MOP) e a xantotoxina (8-metoxipsoraleno, 8-MOP, metoxsaleno).
  • Nas furanocumarinas angulares, o furano funde-se nas posições 7 e 8, e a molécula é dobrada. O composto-mãe é a angelicina; os seus derivados incluem o isobergapteno, a esfondina e a pimpinelina.

Estão em uso dois sistemas de numeração. No tradicional, o bergapteno é o 5-metoxipsoraleno; no nome sistemático do anel fundido, o mesmo carbono é o número 4. A confusão é generalizada na literatura.63 As estimativas de quantas furanocumarinas naturais são conhecidas variam entre mais de cinquenta e mais de duzentas, consoante quem conta.72

Furanocumarinas das brancas-ursinas-gigantes
CompostoClasseFórmula
Psoraleno
ficusina		linearC11H6O3
Bergapteno
5-MOP, heraclina		linearC12H8O4
Xantotoxina
8-MOP, metoxsaleno		linearC12H8O4
Isopimpinelina
5,8-dimetoxipsoraleno		linearC13H10O5
Imperatorina
amidina		linearC16H14O4
Angelicina
isopsoraleno		angularC11H6O3
Isobergapteno
5-metoxiangelicina		angularC12H8O4
Esfondina
6-metoxiangelicina		angularC12H8O4
Pimpinelina
5,6-dimetoxiangelicina		angularC13H10O5

Na branca-ursina

Todas as brancas-ursinas-gigantes produzem ambos os tipos. Já em 1976, um relato de cinco pessoas queimadas por branca-ursina-gigante num dia claro notava que ela, e mais 28 espécies de Heracleum, produzem furanocumarinas lineares;1 o género como um todo já as produziu em mais de cem espécies.8

As quantidades são grandes. Em branca-ursina-de-Sosnowsky colhida em julho de 2021, quatro furanocumarinas juntas somavam entre 3,5 e 14,4 mg em cada grama de tecido fresco, consoante o órgão e a população. As flores da região de Moscovo eram as mais ricas, com 7,5 mg de xantotoxina por grama, e os órgãos reprodutivos continham em geral mais do que as folhas.8 Nas folhas de branca-ursina-gigante na Eslováquia, a angelicina subiu de cerca de 5,7 mg por grama de massa seca em abril para 10–12 mg em junho e julho.9 Um estudo anterior de branca-ursina-gigante encontrou o máximo no fruto, menos nas folhas e o mínimo no caule.10 O calor aumenta a dose: dois dias a 35 °C aumentaram a xantotoxina nas folhas de branca-ursina-de-Sosnowsky em cerca de 80 por cento.11

As brancas-ursinas quebram uma regra da química. Durante muito tempo pensou-se que as furanocumarinas angulares eram compostos menores, normalmente menos de um décimo do total de uma planta.3 Em ambas as brancas-ursinas-gigantes, a angelicina é muitas vezes o componente isolado mais abundante: nas folhas da branca-ursina-gigante, e nos revestimentos do fruto da branca-ursina-de-Sosnowsky, onde é também o principal agente pelo qual a semente suprime o crescimento de outras plantas.912

Os compostos não esperam para ser libertados. Na branca-ursina-de-Sosnowsky encontram-se nos pelos vivos do caule e da folha, e como cristais na superfície dos pelos e de outras células, de onde o contacto mais leve os recolhe.13 Na H. persicum aparentada, estudada sob o nome H. laciniatum, as raízes de plantas mais velhas eram fortemente fototóxicas mesmo quando desenterradas de solo gelado em dezembro.14

A pequena H. sibiricum nativa, em contraste, contém apenas vestígios de angelicina: falta-lhe uma cópia funcional do gene do primeiro passo do ramo angular.8

Biossíntese

Fig. 2 Biossíntese

Dois ramos a partir de um precursor. O local onde um grupo prenilo se fixa à umbeliferona decide se a planta produz compostos lineares ou angulares.

As furanocumarinas são construídas a partir do aminoácido fenilalanina, passando pela umbeliferona, uma cumarina simples.3 O passo decisivo é a fixação de um grupo prenilo de cinco carbonos à umbeliferona, realizada por preniltransferases do plastídio. Fixado no carbono 6, leva aos compostos lineares; no carbono 8, aos angulares.1516

No ramo linear, o intermediário prenilado fecha-se em (+)-marmesina, da qual a psoraleno-sintase corta a cadeia lateral num único passo, libertando-a como acetona.17 O psoraleno é depois hidroxilado e metilado em bergapteno e xantotoxina.18 No ramo angular, a angelicina-sintase converte a (+)-colombianetina em angelicina pelo mesmo tipo de reação.19 Na branca-ursina-gigante este passo foi seguido em folhas vivas.20 As enzimas que produzem os derivados angulares esfondina e pimpinelina ainda não tinham sido isoladas em 2019.7

Para além da umbeliferona, uma planta só precisa de três enzimas para produzir psoraleno, o que pode explicar por que razão a via evoluiu várias vezes.2 O produto é perigoso para quem o faz: o psoraleno inativa uma das próprias enzimas da planta, logo no início da via. A arruda e a salsa, que produzem furanocumarinas, possuem versões da enzima menos facilmente desativadas.21

O genoma da branca-ursina-de-Sosnowsky, sequenciado em 2023, contém 55 106 genes, contra os 25 000–35 000 típicos das plantas. O excesso não vem de uma duplicação de todo o genoma, mas da duplicação repetida de genes individuais.22 O genoma possui genes candidatos para todos os passos da via das furanocumarinas, vários deles em duas ou três cópias.8

Fotoquímica

Fig. 3 Ligação cruzada

Como uma furanocumarina linear liga em cruz o ADN. Uma angular para no segundo painel.

Uma furanocumarina no escuro nada faz. Sendo plana, desliza entre os pares de bases empilhados do ADN. Quando absorve um fotão de ultravioleta A, reage, através do seu estado tripleto excitado, com uma timina vizinha, formando um anel de quatro membros entre uma das suas ligações duplas e a da timina.23 A reação é rápida: num psoraleno estudado em detalhe, completa-se em cerca de 50 microssegundos.24

Uma molécula linear que se ligou pela extremidade do furano pode absorver um segundo fotão e ligar-se pela extremidade da pirona a uma timina na cadeia oposta, unindo as duas cadeias da hélice.2523 Estas ligações cruzadas entre cadeias bloqueiam a cópia do ADN. O local preferido é uma timina seguida de uma adenina, 5′-TpA, e sequências alternadas de A e T são pontos quentes.2627

As furanocumarinas angulares ligam-se uma vez e param: a sua forma dobrada não permite uma segunda ligação, e formam apenas monoadutos.28 Uma influente revisão de 1983 sustentava que os compostos angulares não conseguiam ligar-se ao ADN de todo.3 Trabalho fotoquímico mostrou que conseguem, ainda que só uma vez,28 e testes de pele dos mesmos anos confirmaram que a angelicina, a esfondina e a pimpinelina são fototóxicas.29 As furanocumarinas também produzem oxigénio reativo sob luz, o que danifica membranas; o quanto isto contribui para a queimadura é disputado.3031

Os comprimentos de onda que importam situam-se no ultravioleta A. Para as furanocumarinas da branca-ursina, a reação cutânea atinge o pico a 330–335 nm, no ultravioleta A.32 A lesão aparece 24 a 72 horas depois, seguida de escurecimento da pele.33 Entre os compostos isolados de H. persicum, o bergapteno foi o mais fototóxico.32

Medicina

Fotoquimioterapia

Há mais de 3500 anos, curandeiros no Egito e na Índia tratavam manchas de perda de cor da pele com sementes de Ammi majus e Psoralea corylifolia, tomadas por via oral e seguidas de luz solar.3435 Em 1948, A. M. El Mofty, no Egito, relatou o tratamento de vitiligo com xantotoxina purificada e luz solar.35 Em 1974, um grupo de Harvard administrou metoxsaleno por via oral, seguido de luz ultravioleta de onda longa, a doentes com psoríase grave; em 21 doentes a doença desapareceu por completo. Chamaram ao método fotoquimioterapia, e ficou conhecido como PUVA, psoraleno mais UVA.36

O PUVA foi usado em milhares de doentes para psoríase, linfoma cutâneo e mais dezasseis outras doenças de pele, e deu origem à fotoferese extracorporal, em que as células sanguíneas são tratadas fora do corpo.434

Cancro

O dano que limpa a pele também causa cancro. O metoxsaleno com ultravioleta A é classificado pela Agência Internacional de Investigação do Cancro como carcinogénico para o ser humano (Grupo 1); o 5-metoxipsoraleno é provavelmente carcinogénico (Grupo 2A); a angelicina com UVA, que não forma ligações cruzadas, não pode ser classificada (Grupo 3).37 Numa coorte americana de 1380 doentes de psoríase tratados pela primeira vez em 1975–76, um quarto desenvolveu carcinomas de células escamosas da pele, 2973 ao todo, e o risco subiu acentuadamente com o número de tratamentos.38 O risco de melanoma subiu cerca de quinze anos depois do primeiro tratamento, especialmente em doentes com 250 tratamentos ou mais.39

Toranja

O efeito da toranja foi descoberto por acaso. Em 1989, um estudo sobre o álcool e o medicamento para a pressão arterial felodipina, que administrava o álcool com sumo de toranja, encontrou muito mais felodipina no sangue do que o esperado.40 Com sumo de toranja, a felodipina atingia o sangue a 284 por cento do nível atingido com água; o sumo de laranja não teve tal efeito.41

A causa são duas furanocumarinas da toranja, a bergamotina e a 6′,7′-di-hidroxibergamotina. Destroem a enzima CYP3A4 na parede do intestino, que de outra forma decomporia parte de cada dose antes de chegar ao sangue.4243 A enzima não é desligada mas destruída; o intestino tem de a refazer.44 Um sumo de toranja do qual as furanocumarinas tinham sido removidas não afetou a felodipina de todo.45 Mais de 85 medicamentos são conhecidos ou esperados interagir com a toranja.5

Ecologia e evolução

Defesa

As furanocumarinas protegem as plantas que as produzem. Em 1978, May Berenbaum mostrou que a xantotoxina era tóxica para uma lagarta que se alimenta de muitos tipos de plantas, e menos tóxica sem luz ultravioleta, enquanto o seu precursor, a umbeliferona, era inofensivo. Chamou à conversão de um no outro pela planta fuga biossintética.46 Os compostos também são produzidos em resposta ao ataque de fungos, como fitoalexinas.47 A defesa tem um preço: na pastinaca-brava, uma defesa química induzida custa à planta fotossíntese e crescimento.48

Corrida ao armamento

Os especialistas alcançaram-nas. A borboleta-rabo-de-andorinha-preta, uma borboleta da família da cenoura, é pouco afetada pela xantotoxina, mas a angelicina reduz o seu crescimento e fecundidade. Berenbaum e Paul Feeny propuseram em 1981 que os compostos angulares, encontrados apenas nalguns grupos avançados da família, eram um passo adicional, uma escalada numa corrida ao armamento coevolutiva.49 A enzima da borboleta para decompor furanocumarinas, a CYP6B1, é ativada pela xantotoxina no seu alimento,50 e mais tarde descobriu-se que também decompõe a angelicina.51

A lagarta-mineira-da-pastinaca, que se alimenta apenas de pastinacas e brancas-ursinas, mantém as suas enzimas desintoxicantes mesmo privada de proteína, à custa do seu crescimento.52 Na pastinaca-brava, a resistência à lagarta-mineira é hereditária, mas restrições genéticas limitam a resposta da planta e mantêm as duas naquilo a que os autores chamaram um impasse evolutivo.53 Quando a lagarta-mineira chegou à América do Norte no século XIX, as pastinacas de lá, que tinham crescido sem ela, tornaram-se mais tóxicas.54 A lagarta-mineira também se alimenta de branca-ursina-gigante; nos Países Baixos, as mariposas criadas nela eram mais pequenas do que as criadas na branca-ursina nativa.55

Várias invenções

O figo produz furanocumarinas com enzimas sem parentesco com as da família da cenoura. A sua primeira enzima comprometida evoluiu de um ancestral diferente, e a sua marmesina-sintase é uma invenção recente da sua própria linhagem. A via, ao que parece, foi adquirida independentemente várias vezes.256 Dentro da família da cenoura, os compostos angulares parecem ter evoluído depois dos lineares.16

Ver também

Footnotes

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  2. Munakata, R.; Kitajima, S.; Nuttens, A.; et al. (2020). “Convergent evolution of the UbiA prenyltransferase family underlies the independent acquisition of furanocoumarins in plants”. New Phytologist. 225 (5): 2166–2182. doi:10.1111/nph.16277. ↩ ↩2 ↩3 ↩4

  3. Berenbaum, M. (1983). “Coumarins and caterpillars: a case for coevolution”. Evolution. 37 (1): 163–179. doi:10.1111/j.1558-5646.1983.tb05524.x. ↩ ↩2 ↩3 ↩4 ↩5 ↩6

  4. Pathak, M. A.; Fitzpatrick, T. B. (1992). “The evolution of photochemotherapy with psoralens and UVA (PUVA): 2000 BC to 1992 AD”. Journal of Photochemistry and Photobiology B. 14 (1–2): 3–22. doi:10.1016/1011-1344(92)85080-E. ↩ ↩2

  5. Bailey, D. G.; Dresser, G.; Arnold, J. M. O. (2013). “Grapefruit–medication interactions: forbidden fruit or avoidable consequences?”. CMAJ. 185 (4): 309–316. doi:10.1503/cmaj.120951. ↩ ↩2

  6. PubChem. Compound records for psoralen (CID 6199), bergapten (CID 2355) and xanthotoxin (CID 4114). National Center for Biotechnology Information. Retrieved 26 September 2026. ↩

  7. Bruni, R.; Barreca, D.; Protti, M.; et al. (2019). “Botanical sources, chemistry, analysis, and biological activity of furanocoumarins of pharmaceutical interest”. Molecules. 24 (11): 2163. doi:10.3390/molecules24112163. ↩ ↩2

  8. Shtratnikova, V. Yu.; Bogdanov, V. P.; Schelkunov, M. I.; et al. (2025). “Furanocoumarins in two European species of Heracleum: transcriptomic and metabolomic study”. BMC Plant Biology. 25: 1091. doi:10.1186/s12870-025-07042-3. ↩ ↩2 ↩3 ↩4

  9. Gruľová, D.; Baranová, B.; Eliašová, A.; et al. (2024). “Does the invasive Heracleum mantegazzianum influence other species by allelopathy?”. Plants. 13 (10): 1333. doi:10.3390/plants13101333. ↩ ↩2

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  12. Mishyna, M.; Laman, N.; Prokhorov, V.; Fujii, Y. (2015). “Angelicin as the principal allelochemical in Heracleum sosnowskyi fruit”. Natural Product Communications. 10 (5): 767–770. doi:10.1177/1934578X1501000517. ↩

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  15. Karamat, F.; Olry, A.; Munakata, R.; et al. (2014). “A coumarin-specific prenyltransferase catalyzes the crucial biosynthetic reaction for furanocoumarin formation in parsley”. The Plant Journal. 77 (4): 627–638. doi:10.1111/tpj.12409. ↩

  16. Munakata, R.; Olry, A.; Karamat, F.; et al. (2016). “Molecular evolution of parsnip (Pastinaca sativa) membrane-bound prenyltransferases for linear and/or angular furanocoumarin biosynthesis”. New Phytologist. 211 (1): 332–344. doi:10.1111/nph.13899. ↩ ↩2

  17. Larbat, R.; Kellner, S.; Specker, S.; et al. (2007). “Molecular cloning and functional characterization of psoralen synthase, the first committed monooxygenase of furanocoumarin biosynthesis”. Journal of Biological Chemistry. 282 (1): 542–554. doi:10.1074/jbc.M604762200. ↩

  18. Krieger, C.; Roselli, S.; Kellner-Thielmann, S.; et al. (2018). “The CYP71AZ P450 subfamily: a driving factor for the diversification of coumarin biosynthesis in apiaceous plants”. Frontiers in Plant Science. 9: 820. doi:10.3389/fpls.2018.00820. ↩

  19. Larbat, R.; Hehn, A.; Hans, J.; et al. (2009). “Isolation and functional characterization of CYP71AJ4 encoding for the first P450 monooxygenase of angular furanocoumarin biosynthesis”. Journal of Biological Chemistry. 284 (8): 4776–4785. doi:10.1074/jbc.M807351200. ↩

  20. Stanjek, V.; Boland, W. (1998). “Biosynthesis of angular furanocoumarins: mechanism and stereochemistry of the oxidative dealkylation of columbianetin to angelicin in Heracleum mantegazzianum (Apiaceae)”. Helvetica Chimica Acta. 81 (9): 1596–1607. doi:10.1002/(SICI)1522-2675(19980909)81:9<1596::AID-HLCA1596>3.0.CO;2-F. ↩

  21. Gravot, A.; Larbat, R.; Hehn, A.; et al. (2004). “Cinnamic acid 4-hydroxylase mechanism-based inactivation by psoralen derivatives: cloning and characterization of a C4H from a psoralen producing plant, Ruta graveolens, exhibiting low sensitivity to psoralen inactivation”. Archives of Biochemistry and Biophysics. 422 (1): 71–80. doi:10.1016/j.abb.2003.12.013. ↩

  22. Schelkunov, M. I.; Shtratnikova, V. Yu.; Klepikova, A. V.; et al. (2024). “The genome of the toxic invasive species Heracleum sosnowskyi carries an increased number of genes despite absence of recent whole-genome duplications”. The Plant Journal. 117 (2): 449–463. doi:10.1111/tpj.16500. ↩

  23. Diekmann, J.; Theves, I.; Thom, K. A.; Gilch, P. (2020). “Tracing the photoaddition of pharmaceutical psoralens to DNA”. Molecules. 25 (22): 5242. doi:10.3390/molecules25225242. ↩ ↩2

  24. Diekmann, J.; Gontcharov, J.; Fröbel, S.; et al. (2019). “The photoaddition of a psoralen to DNA proceeds via the triplet state”. Journal of the American Chemical Society. 141 (34): 13643–13653. doi:10.1021/jacs.9b06521. ↩

  25. Dall’Acqua, F.; Marciani, S.; Ciavatta, L.; Rodighiero, G. (1971). “Formation of inter-strand cross-linkings in the photoreactions between furocoumarins and DNA”. Zeitschrift für Naturforschung B. 26 (6): 561–569. doi:10.1515/znb-1971-0613. ↩

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  28. Dall’Acqua, F.; Vedaldi, D.; Caffieri, S.; et al. (1984). “Chemical basis of the photosensitizing activity of angelicins”. National Cancer Institute Monographs. 66: 55–60. PMID 6531039. ↩ ↩2

  29. Kavli, G.; Midelfart, K.; Raa, J.; Volden, G. (1983). “Phototoxicity from furocoumarins (psoralens) of Heracleum laciniatum in a patient with vitiligo: action spectrum studies on bergapten, pimpinellin, angelicin and sphondin”. Contact Dermatitis. 9 (5): 364–366. doi:10.1111/j.1600-0536.1983.tb04429.x. ↩

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Este artigo é uma tradução do artigo em inglês, revisão 1848.

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