Φουρανοκουμαρίνη

Αυτό το άρθρο αφορά την κατηγορία φυτικών ενώσεων. Για το έγκαυμα που προκαλούν, βλ. Φυτοφωτοδερματίτιδα.

Οι φουρανοκουμαρίνες, ή φουροκουμαρίνες, είναι κατηγορία φυτικών ενώσεων φτιαγμένων από έναν δακτύλιο φουρανίου συντηγμένο με κουμαρίνη. Είναι αβλαβείς στο σκοτάδι. Στο υπεριώδες φως δεσμεύονται στο DNA, και στο δέρμα που τις έχει αγγίξει το αποτέλεσμα είναι έγκαυμα, φυτοφωτοδερματίτιδα. Είναι ο λόγος για τον οποίο το γιγάντιο ηράκλειο είναι επικίνδυνο.¹

Οι φουρανοκουμαρίνες παράγονται κυρίως από τέσσερις άσχετες μεταξύ τους οικογένειες φυτών: τα Σκιαδοφόρα (Apiaceae), την οικογένεια των εσπεριδοειδών (Rutaceae), τα ψυχανθή (Fabaceae) και τις συκιές (Moraceae).² Τουλάχιστον ορισμένες τις επινόησαν ανεξάρτητα η μία από την άλλη. Τα φυτά τις χρησιμοποιούν ως άμυνα εναντίον εντόμων και μυκήτων, και τα έντομα απάντησαν με δικά τους ένζυμα, σε έναν συνεξελικτικό εξοπλιστικό αγώνα που μελετάται εδώ και μισό αιώνα.³ Οι άνθρωποι τις χρησιμοποιούν εδώ και περίπου 4.000 χρόνια για να θεραπεύουν δερματικές παθήσεις με το φως του ήλιου,⁴ και τις συναντούν εν αγνοία τους στον χυμό γκρέιπφρουτ, όπου παρεμβαίνουν στη δράση περισσότερων από 85 φαρμάκων.⁵

Δομή

Μια φουρανοκουμαρίνη έχει τρεις δακτυλίους σε ευθεία σειρά: έναν δακτύλιο βενζολίου, έναν δακτύλιο πυρόνης (που μαζί σχηματίζουν την κουμαρίνη) και έναν πενταμελή δακτύλιο φουρανίου. Το πού προσαρτάται το φουράνιο καθορίζει το σχήμα.³

• Στις γραμμικές φουρανοκουμαρίνες το φουράνιο συντήκεται στις θέσεις 6 και 7 της κουμαρίνης, και το μόριο είναι ευθύ. Η μητρική ένωση είναι το ψωραλένιο· τα πιο γνωστά παράγωγά του είναι το βεργαπτένιο (5-μεθοξυψωραλένιο, 5-MOP) και η ξανθοτοξίνη (8-μεθοξυψωραλένιο, 8-MOP, μεθοξυσαλένιο).
• Στις γωνιώδεις φουρανοκουμαρίνες το φουράνιο συντήκεται στις θέσεις 7 και 8, και το μόριο είναι λυγισμένο. Η μητρική ένωση είναι η αγγελικίνη· τα παράγωγά της περιλαμβάνουν το ισοβεργαπτένιο, τη σφονδίνη και την πιμπινελλίνη.

Δύο συστήματα αρίθμησης χρησιμοποιούνται. Στο παραδοσιακό, το βεργαπτένιο είναι 5-μεθοξυψωραλένιο· στο συστηματικό όνομα του συντηγμένου δακτυλιακού συστήματος, ο ίδιος άνθρακας είναι ο αριθμός 4. Η σύγχυση είναι γενική στη βιβλιογραφία.⁶³ Εκτιμήσεις για το πόσες φυσικές φουρανοκουμαρίνες είναι γνωστές κυμαίνονται από περισσότερες από πενήντα ως πάνω από διακόσιες, ανάλογα με το ποιος μετράει.⁷²

Στο ηράκλειο

Κάθε γιγάντιο ηράκλειο παράγει και τα δύο είδη. Ήδη από το 1976, μια αναφορά πέντε ανθρώπων που κάηκαν από γιγάντιο ηράκλειο σε ξάστερη ημέρα σημείωσε ότι αυτό και άλλα 28 είδη Heracleum δίνουν γραμμικές φουρανοκουμαρίνες·¹ το γένος στο σύνολό του έχει έκτοτε δώσει τέτοιες από περισσότερα από εκατό είδη.⁸

Οι ποσότητες είναι μεγάλες. Σε ηράκλειο του Σοσνόφσκι που συλλέχθηκε τον Ιούλιο του 2021, τέσσερις φουρανοκουμαρίνες μαζί αποτελούσαν μεταξύ 3,5 και 14,4 mg σε κάθε γραμμάριο φρέσκου ιστού, ανάλογα με το όργανο και τον πληθυσμό. Τα άνθη από την περιοχή της Μόσχας ήταν τα πλουσιότερα, με 7,5 mg ξανθοτοξίνης ανά γραμμάριο, και τα αναπαραγωγικά όργανα γενικά είχαν περισσότερη απ’ ό,τι τα φύλλα.⁸ Στα φύλλα γιγάντιου ηρακλείου στη Σλοβακία, η αγγελικίνη ανέβηκε από περίπου 5,7 mg ανά γραμμάριο ξηρής μάζας τον Απρίλιο σε 10–12 mg τον Ιούνιο και τον Ιούλιο.⁹ Μια παλαιότερη μελέτη γιγάντιου ηρακλείου βρήκε τις περισσότερες στον καρπό, λιγότερες στα φύλλα και λιγότερες ακόμη στον βλαστό.¹⁰ Ο ζεστός καιρός ανεβάζει τη δόση: δύο ημέρες στους 35 °C αύξησαν την ξανθοτοξίνη στα φύλλα του ηρακλείου του Σοσνόφσκι κατά περίπου 80 τοις εκατό.¹¹

Τα γιγάντια ηράκλεια παραβιάζουν έναν κανόνα της χημείας. Οι γωνιώδεις φουρανοκουμαρίνες θεωρούνταν επί μακρόν δευτερεύουσες ενώσεις, συνήθως λιγότερο από το ένα δέκατο του συνόλου ενός φυτού.³ Και στα δύο γιγάντια ηράκλεια η αγγελικίνη είναι συχνά το μεγαλύτερο μεμονωμένο συστατικό: στα φύλλα του γιγάντιου ηρακλείου, και στα περιβλήματα του καρπού του ηρακλείου του Σοσνόφσκι, όπου είναι επίσης ο κύριος παράγοντας με τον οποίο ο σπόρος καταστέλλει την ανάπτυξη άλλων φυτών.⁹¹²

Οι ενώσεις δεν περιμένουν να απελευθερωθούν. Στο ηράκλειο του Σοσνόφσκι βρίσκονται στις ζωντανές τρίχες του βλαστού και του φύλλου, και ως κρύσταλλοι στην επιφάνεια των τριχών και άλλων κυττάρων, όπου η ελαφρύτερη επαφή τις παραλαμβάνει.¹³ Στο συγγενικό H. persicum, που μελετήθηκε υπό το όνομα H. laciniatum, οι ρίζες παλαιότερων φυτών ήταν έντονα φωτοτοξικές ακόμη κι όταν ξεθάβονταν από παγωμένο έδαφος τον Δεκέμβριο.¹⁴

Το μικρό γηγενές H. sibiricum, αντίθετα, περιέχει μόνο ίχνη αγγελικίνης: του λείπει ένα λειτουργικό αντίγραφο του γονιδίου για το πρώτο βήμα του γωνιώδους κλάδου.⁸

Βιοσύνθεση

                   phenylalanine
                         |
                   cinnamic acid
                         |   C4H
                  p-coumaric acid
                         |
                  p-coumaroyl-CoA
                         |   C2'H
                   UMBELLIFERONE
                  /              \
       prenyl on C6              prenyl on C8
          (U6DT)                    (U8DT)
            |                          |
    demethylsuberosin              osthenol
            |                          |
       (+)-marmesin            (+)-columbianetin
            |  psoralen                |  angelicin
            |  synthase                |  synthase
            |  -> acetone              |
        PSORALEN                   ANGELICIN
         linear                     angular
        /       \                      |
  bergaptol   xanthotoxol      methoxyangelicins:
      |            |           sphondin, pimpinellin
  BERGAPTEN   XANTHOTOXIN      (enzymes not yet known)
   (5-MOP)      (8-MOP)

Οι φουρανοκουμαρίνες χτίζονται από το αμινοξύ φαινυλαλανίνη μέσω της ομπελλιφερόνης, μιας απλής κουμαρίνης.³ Το καθοριστικό βήμα είναι η προσάρτηση μιας πενταάνθρακης πρενυλομάδας στην ομπελλιφερόνη, που πραγματοποιείται από πρενυλοτρανσφεράσες του πλαστιδίου. Προσαρτημένη στον άνθρακα 6, οδηγεί στις γραμμικές ενώσεις· στον άνθρακα 8, στις γωνιώδεις.¹⁵¹⁶

Στον γραμμικό κλάδο, το πρενυλιωμένο ενδιάμεσο κλείνει σε (+)-μαρμεζίνη, από την οποία η ψωραλενική συνθάση αποκόπτει την πλευρική αλυσίδα σε ένα μόνο βήμα, απελευθερώνοντάς την ως ακετόνη.¹⁷ Το ψωραλένιο έπειτα υδροξυλιώνεται και μεθυλιώνεται σε βεργαπτένιο και ξανθοτοξίνη.¹⁸ Στον γωνιώδη κλάδο, η αγγελικινική συνθάση μετατρέπει την (+)-κολουμπιανετίνη σε αγγελικίνη με τον ίδιο τύπο αντίδρασης.¹⁹ Στο γιγάντιο ηράκλειο αυτό το βήμα παρακολουθήθηκε σε ζωντανά φύλλα.²⁰ Τα ένζυμα που φτιάχνουν τα γωνιώδη παράγωγα σφονδίνη και πιμπινελλίνη δεν είχαν απομονωθεί ως το 2019.⁷

Πέρα από την ομπελλιφερόνη ένα φυτό χρειάζεται μόνο τρία ένζυμα για να φτιάξει ψωραλένιο, κάτι που μπορεί να εξηγεί γιατί το μονοπάτι έχει εξελιχθεί αρκετές φορές.² Το προϊόν είναι επικίνδυνο για τον δημιουργό του: το ψωραλένιο απενεργοποιεί ένα από τα ίδια τα ένζυμα του φυτού νωρίς στο μονοπάτι. Το πήγανο και ο μαϊντανός, που φτιάχνουν φουρανοκουμαρίνες, φέρουν εκδοχές του ενζύμου που απενεργοποιούνται δυσκολότερα.²¹

Το γονιδίωμα του ηρακλείου του Σοσνόφσκι, που αλληλουχήθηκε το 2023, περιέχει 55.106 γονίδια, έναντι των 25.000–35.000 που είναι τυπικά για φυτά. Η περίσσεια δεν προέρχεται από διπλασιασμό ολόκληρου του γονιδιώματος αλλά από επαναλαμβανόμενο διπλασιασμό μεμονωμένων γονιδίων.²² Το γονιδίωμα φέρει υποψήφια γονίδια για κάθε βήμα του μονοπατιού των φουρανοκουμαρινών, αρκετά από αυτά σε δύο ή τρία αντίγραφα.⁸

Φωτοχημεία

   in the dark               one photon                 two photons
                             (monoadduct)               (cross-link)

   5'       3'               5'       3'                5'       3'
    |       |                 |       |                  |       |
    A ::::: T                 A ::::: T                  A ::::: T
    T ::::: A                 T*::::: A                  T*::::: A
     =======                   *=======                   *=======*
    A ::::: T                 A ::::: T                  A :::::*T
    C ::::: G                 C ::::: G                  C ::::: G
    |       |                 |       |                  |       |
   3'       5'               3'       5'                3'       5'

   the flat molecule         its furan end fuses        its pyrone end fuses
   slips between the         with a thymine             with the thymine on
   base pairs                                           the other strand

Μια φουρανοκουμαρίνη στο σκοτάδι δεν κάνει τίποτα. Όντας επίπεδη, γλιστρά ανάμεσα στα στοιβαγμένα ζεύγη βάσεων του DNA. Όταν απορροφά ένα φωτόνιο υπεριώδους Α, αντιδρά, μέσω της διεγερμένης τριπλής κατάστασής της, με μια γειτονική θυμίνη, σχηματίζοντας έναν τετραμελή δακτύλιο ανάμεσα σε έναν από τους διπλούς δεσμούς της και εκείνον της θυμίνης.²³ Η αντίδραση είναι γρήγορη: σε ένα ψωραλένιο που μελετήθηκε λεπτομερώς ολοκληρώνεται μέσα σε περίπου 50 μικροδευτερόλεπτα.²⁴

Ένα γραμμικό μόριο που έχει δεσμευτεί από το άκρο φουρανίου του μπορεί να απορροφήσει δεύτερο φωτόνιο και να δεσμευτεί από το άκρο πυρόνης του σε μια θυμίνη στον απέναντι κλώνο, ενώνοντας τους δύο κλώνους της έλικας μαζί.²⁵²³ Τέτοιοι διακλωνικοί διασταυρούμενοι δεσμοί εμποδίζουν την αντιγραφή του DNA. Η προτιμώμενη θέση είναι μια θυμίνη ακολουθούμενη από αδενίνη, 5′-TpA, και ακολουθίες εναλλασσόμενων A και T είναι σημεία υψηλής συχνότητας.²⁶²⁷

Οι γωνιώδεις φουρανοκουμαρίνες δεσμεύονται μία φορά και σταματούν: το λυγισμένο σχήμα τους δεν επιτρέπει δεύτερο δεσμό, και σχηματίζουν μόνο μονοπροσθήκες.²⁸ Μια επιδραστική ανασκόπηση του 1983 υποστήριζε ότι οι γωνιώδεις ενώσεις δεν μπορούσαν καθόλου να δεσμευτούν στο DNA.³ Φωτοχημικές εργασίες έδειξαν ότι μπορούν, έστω και μία φορά,²⁸ και δερματικές δοκιμές των ίδιων ετών επιβεβαίωσαν ότι η αγγελικίνη, η σφονδίνη και η πιμπινελλίνη είναι φωτοτοξικές.²⁹ Οι φουρανοκουμαρίνες παράγουν επίσης δραστικό οξυγόνο στο φως, που βλάπτει τις μεμβράνες· πόσο συμβάλλει αυτό στο έγκαυμα αμφισβητείται.³⁰³¹

Τα μήκη κύματος που έχουν σημασία βρίσκονται στο υπεριώδες Α. Για τις φουρανοκουμαρίνες του ηρακλείου η δερματική αντίδραση κορυφώνεται στα 330–335 nm, στο υπεριώδες Α.³² Η βλάβη εμφανίζεται 24 έως 72 ώρες αργότερα, ακολουθούμενη από σκούρανση του δέρματος.³³ Ανάμεσα στις ενώσεις που απομονώθηκαν από το H. persicum, το βεργαπτένιο ήταν το πιο φωτοτοξικό.³²αβλαβές στο σκοτάδι

Ιατρική

Φωτοχημειοθεραπεία

Πάνω από 3.500 χρόνια πριν, θεραπευτές στην Αίγυπτο και την Ινδία αντιμετώπιζαν κηλίδες χαμένου δερματικού χρώματος με τους σπόρους του Ammi majus και του Psoralea corylifolia, λαμβανόμενους από το στόμα και ακολουθούμενους από ηλιακό φως.³⁴³⁵ Το 1948 ο A. M. El Mofty στην Αίγυπτο ανέφερε τη θεραπεία λεύκης με καθαρισμένη ξανθοτοξίνη και ηλιακό φως.³⁵ Το 1974 μια ομάδα στο Χάρβαρντ χορήγησε μεθοξυσαλένιο από το στόμα, ακολουθούμενο από μακρού μήκους κύματος υπεριώδες φως, σε ασθενείς με σοβαρή ψωρίαση· σε 21 ασθενείς η νόσος υποχώρησε πλήρως. Ονόμασαν τη μέθοδο φωτοχημειοθεραπεία, και έγινε γνωστή ως PUVA, ψωραλένιο συν UVA.³⁶

Η PUVA χρησιμοποιήθηκε σε χιλιάδες ασθενείς για ψωρίαση, δερματικό λέμφωμα και πάνω από δεκαέξι άλλες δερματικές παθήσεις, και γέννησε την εξωσωματική φωτοφαίρεση, στην οποία τα κύτταρα του αίματος θεραπεύονται εκτός σώματος.⁴³⁴

Καρκίνος

Η βλάβη που καθαρίζει το δέρμα προκαλεί επίσης καρκίνο. Το μεθοξυσαλένιο με υπεριώδες Α ταξινομείται από τον Διεθνή Οργανισμό Έρευνας για τον Καρκίνο ως καρκινογόνο για τον άνθρωπο (Ομάδα 1)· το 5-μεθοξυψωραλένιο είναι πιθανώς καρκινογόνο (Ομάδα 2Α)· η αγγελικίνη με UVA, που δεν σχηματίζει διακλωνικούς δεσμούς, δεν μπορεί να ταξινομηθεί (Ομάδα 3).³⁷ Σε μια αμερικανική κοόρτη 1.380 ασθενών με ψωρίαση που θεραπεύτηκαν πρώτη φορά το 1975–76, το ένα τέταρτο ανέπτυξε καρκινώματα πλακωδών κυττάρων του δέρματος, 2.973 συνολικά, και ο κίνδυνος αυξανόταν απότομα με τον αριθμό των θεραπειών.³⁸ Ο κίνδυνος μελανώματος αυξήθηκε περίπου δεκαπέντε χρόνια μετά την πρώτη θεραπεία, ιδίως σε ασθενείς που έλαβαν 250 θεραπείες ή περισσότερες.³⁹

Γκρέιπφρουτ

Το φαινόμενο του γκρέιπφρουτ βρέθηκε τυχαία. Το 1989 μια μελέτη για το οινόπνευμα και το φάρμακο για την αρτηριακή πίεση φελοδιπίνη, που χορήγησε το οινόπνευμα σε χυμό γκρέιπφρουτ, βρήκε πολύ περισσότερη φελοδιπίνη στο αίμα απ’ όσο αναμενόταν.⁴⁰ Με χυμό γκρέιπφρουτ, η φελοδιπίνη έφτανε στο αίμα στο 284 τοις εκατό του επιπέδου που επιτυγχανόταν με νερό· ο χυμός πορτοκαλιού δεν είχε τέτοιο αποτέλεσμα.⁴¹

Η αιτία είναι δύο φουρανοκουμαρίνες του γκρέιπφρουτ, η βεργαμοττίνη και η 6′,7′-διυδροξυβεργαμοττίνη. Καταστρέφουν το ένζυμο CYP3A4 στο τοίχωμα του εντέρου, το οποίο διαφορετικά θα διάσπαγε μέρος κάθε δόσης προτού φτάσει στο αίμα.⁴²⁴³ Το ένζυμο δεν απενεργοποιείται αλλά καταστρέφεται· το έντερο πρέπει να το φτιάξει εκ νέου.⁴⁴ Ένας χυμός γκρέιπφρουτ από τον οποίο είχαν αφαιρεθεί οι φουρανοκουμαρίνες δεν επηρέασε καθόλου τη φελοδιπίνη.⁴⁵ Περισσότερα από 85 φάρμακα είναι γνωστό ή αναμένεται να αλληλεπιδρούν με το γκρέιπφρουτ.⁵απορρύθμιση

Οικολογία και εξέλιξη

Άμυνα

Οι φουρανοκουμαρίνες προστατεύουν τα φυτά που τις παράγουν. Το 1978 η May Berenbaum έδειξε ότι η ξανθοτοξίνη ήταν τοξική για μια κάμπια που τρέφεται από πολλά είδη φυτών, και λιγότερο τοξική χωρίς υπεριώδες φως, ενώ η πρόδρομή της ομπελλιφερόνη ήταν αβλαβής. Ονόμασε τη μετατροπή της μιας στην άλλη από το φυτό βιοσυνθετική διαφυγή.⁴⁶ Οι ενώσεις παράγονται επίσης ως απόκριση σε προσβολή από μύκητες, ως φυτοαλεξίνες.⁴⁷ Η άμυνα έχει τίμημα: στην άγρια παστινάκη, μια επαγόμενη χημική άμυνα κοστίζει στο φυτό φωτοσύνθεση και ανάπτυξη.⁴⁸

Εξοπλιστικός αγώνας

Οι ειδικευμένοι έφτασαν το φυτό. Η μαύρη ουρά χελιδονιού, μια πεταλούδα των Σκιαδοφόρων, μετά βίας βλάπτεται από την ξανθοτοξίνη, όμως η αγγελικίνη μειώνει την ανάπτυξη και τη γονιμότητά της. Η Berenbaum και ο Paul Feeny πρότειναν το 1981 ότι οι γωνιώδεις ενώσεις, που απαντώνται μόνο σε λίγες προηγμένες ομάδες της οικογένειας, ήταν ένα ακόμη βήμα, μια κλιμάκωση σε έναν συνεξελικτικό εξοπλιστικό αγώνα.⁴⁹ Το ένζυμο του χελιδονιού για τη διάσπαση φουρανοκουμαρινών, CYP6B1, ενεργοποιείται από την ξανθοτοξίνη στην τροφή του,⁵⁰ και αργότερα βρέθηκε να διασπά και την αγγελικίνη.⁵¹

Η νυχτοπεταλούδα Depressaria radiella, που τρέφεται μόνο από παστινάκια και ηράκλεια, διατηρεί τα ένζυμα αποτοξίνωσής της ακόμη και όταν στερείται πρωτεΐνης, εις βάρος της ανάπτυξής της.⁵² Στην άγρια παστινάκη, η αντίσταση στη νυχτοπεταλούδα είναι κληρονομική, όμως γενετικοί περιορισμοί περιορίζουν την απόκριση του φυτού και κρατούν τα δύο σε αυτό που οι συγγραφείς ονόμασαν εξελικτικό αδιέξοδο.⁵³ Όταν η νυχτοπεταλούδα έφτασε στη Βόρεια Αμερική τον δέκατο ένατο αιώνα, τα παστινάκια εκεί, που είχαν μεγαλώσει χωρίς αυτήν, έγιναν πιο τοξικά.⁵⁴ Η νυχτοπεταλούδα τρέφεται επίσης από γιγάντιο ηράκλειο· στην Ολλανδία, μόλεις που μεγάλωσαν πάνω του ήταν μικρότερες από εκείνες που μεγάλωσαν πάνω στο γηγενές κοινό σφονδύλιον.⁵⁵και οι δύο πλευρές πληρώνουν για τα όπλα

Αρκετές εφευρέσεις

Η συκιά φτιάχνει φουρανοκουμαρίνες με ένζυμα άσχετα με εκείνα της οικογένειας των Σκιαδοφόρων. Το πρώτο δεσμευμένο ένζυμό της εξελίχθηκε από διαφορετικό πρόγονο, και η μαρμεζινική συνθάση της είναι πρόσφατη εφεύρεση της δικής της γενεαλογικής γραμμής. Το μονοπάτι, όπως φαίνεται, έχει αποκτηθεί ανεξάρτητα αρκετές φορές.²⁵⁶ Μέσα στην οικογένεια των Σκιαδοφόρων, οι γωνιώδεις ενώσεις φαίνεται να εξελίχθηκαν μετά τις γραμμικές.¹⁶

Δείτε επίσης

• Φυτοφωτοδερματίτιδα
• Γιγάντιο ηράκλειο § Κίνδυνοι για την υγεία
• Υπόθεση απελευθέρωσης από εχθρούς § Άμυνα
• Heracleum § Χημεία