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Art. 0009 Rev. 1848 Pericolo: fototossico

Furanocumarina

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Indice
  1. Struttura
  2. Nel panace
  3. Biosintesi
  4. Fotochimica
  5. Medicina
  6. Ecologia ed evoluzione
  7. Vedi anche
  8. Note

Questa voce riguarda la classe di composti vegetali. Per l’ustione che causano, vedi Fitofotodermatite.

Le furanocumarine, o furocumarine, sono una classe di composti vegetali costituiti da un anello furanico fuso alla cumarina. Sono innocue al buio. Alla luce ultravioletta si legano al DNA, e nella pelle che le ha toccate il risultato è un’ustione, la fitofotodermatite. Sono la ragione per cui il panace gigante è pericoloso.1

Le furanocumarine sono prodotte principalmente da quattro famiglie di piante non imparentate: le Apiacee, le Rutacee (la famiglia degli agrumi), le Fabacee (i legumi) e le Moracee (i fichi).2 Almeno alcune di esse hanno inventato i composti indipendentemente dalle altre. Le piante li usano come difesa contro insetti e funghi, e gli insetti hanno risposto con enzimi propri, in una corsa agli armamenti coevolutiva studiata da mezzo secolo.3 Le persone li usano da circa 4.000 anni per curare malattie della pelle con la luce solare,4 e li incontrano inconsapevolmente nel succo di pompelmo, dove interferiscono con l’azione di oltre 85 farmaci.5

Struttura

Fig. 1 C₁₁H₆O₃ · psoralene · lineare
Quattro furanocumarine dei panace, disegnate a caratteri. I due legami che reagiscono con il DNA sotto la luce ultravioletta sono contrassegnati; attiva UVA per vederli. Lo psoralene e i suoi derivati metossilati sono lineari e possono legare due filamenti; l’angelicina è piegata e ne lega uno.

Una furanocumarina ha tre anelli in fila piatta: un anello benzenico, un anello pironico (che insieme formano la cumarina) e un anello furanico a cinque membri. Il punto in cui il furano è attaccato decide la forma.3

  • Nelle furanocumarine lineari il furano è fuso alle posizioni 6 e 7 della cumarina, e la molecola è diritta. Il capostipite è lo psoralene; i suoi derivati più noti sono il bergaptene (5-metossipsoralene, 5-MOP) e la xantotossina (8-metossipsoralene, 8-MOP, metoxsalene).
  • Nelle furanocumarine angolari il furano è fuso alle posizioni 7 e 8, e la molecola è piegata. Il capostipite è l’angelicina; i suoi derivati comprendono isobergaptene, spondina e pimpinellina.

Sono in uso due sistemi di numerazione. In quello tradizionale, il bergaptene è 5-metossipsoralene; nel nome sistematico del sistema di anelli fuso, lo stesso carbonio è il numero 4. La confusione è generale in letteratura.63 Le stime di quante furanocumarine naturali siano note vanno da più di cinquanta a oltre duecento, a seconda di chi conta.72

Furanocumarine dei panace giganti
CompostoClasseFormula
Psoralene
ficusina		lineareC11H6O3
Bergaptene
5-MOP, eraclina		lineareC12H8O4
Xantotossina
8-MOP, metoxsalene		lineareC12H8O4
Isopimpinellina
5,8-dimetossipsoralene		lineareC13H10O5
Imperatorina
ammidina		lineareC16H14O4
Angelicina
isopsoralene		angolareC11H6O3
Isobergaptene
5-metossiangelicina		angolareC12H8O4
Spondina
6-metossiangelicina		angolareC12H8O4
Pimpinellina
5,6-dimetossiangelicina		angolareC13H10O5

Nel panace

Ogni panace gigante produce entrambi i tipi. Già nel 1976, un resoconto su cinque persone ustionate dal panace gigante in una giornata serena notava che esso, e altre 28 specie di Heracleum, producono furanocumarine lineari;1 il genere nel suo insieme le ha da allora rese note in oltre cento specie.8

Le quantità sono elevate. Nel panace di Sosnowsky raccolto nel luglio 2021, quattro furanocumarine insieme costituivano tra 3,5 e 14,4 mg per ogni grammo di tessuto fresco, a seconda dell’organo e della popolazione. I fiori della regione di Mosca erano i più ricchi, con 7,5 mg di xantotossina per grammo, e gli organi riproduttivi contenevano in genere più delle foglie.8 Nelle foglie del panace di Mantegazza in Slovacchia, l’angelicina saliva da circa 5,7 mg per grammo di massa secca in aprile a 10-12 mg in giugno e luglio.9 Uno studio precedente sul panace di Mantegazza trovò il massimo nel frutto, meno nelle foglie e il minimo nello stelo.10 Il caldo aumenta la dose: due giorni a 35 °C hanno aumentato la xantotossina nelle foglie del panace di Sosnowsky di circa l’80 per cento.11

I panace infrangono una regola della chimica. Le furanocumarine angolari furono a lungo ritenute composti minori, di norma meno di un decimo del totale di una pianta.3 In entrambi i panace giganti l’angelicina è spesso il singolo componente più abbondante: nelle foglie del panace di Mantegazza, e nei tegumenti del frutto del panace di Sosnowsky, dove è anche l’agente principale con cui il seme sopprime la crescita di altre piante.912

I composti non aspettano di essere rilasciati. Nel panace di Sosnowsky si trovano nei peli vivi dello stelo e della foglia, e come cristalli sulla superficie dei peli e di altre cellule, dove il più lieve contatto li raccoglie.13 Nel parente H. persicum, studiato sotto il nome di H. laciniatum, le radici delle piante più vecchie erano fortemente fototossiche anche quando scavate dal terreno gelato a dicembre.14

Il piccolo H. sibiricum nativo, al contrario, contiene solo tracce di angelicina: gli manca una copia funzionante del gene per il primo passaggio del ramo angolare.8

Biosintesi

Fig. 2 Biosintesi

Due rami da un unico precursore. Il punto in cui un gruppo prenilico si lega all’umbelliferone decide se la pianta produce composti lineari o angolari.

Le furanocumarine si costruiscono a partire dall’amminoacido fenilalanina passando per l’umbelliferone, una cumarina semplice.3 Il passaggio decisivo è l’attacco di un gruppo prenilico a cinque atomi di carbonio all’umbelliferone, effettuato da prenil-transferasi del plastidio. Attaccato al carbonio 6, porta ai composti lineari; al carbonio 8, a quelli angolari.1516

Nel ramo lineare, l’intermedio prenilato si chiude in (+)-marmesina, da cui la psoralene sintasi taglia via la catena laterale in un unico passaggio, rilasciandola come acetone.17 Lo psoralene viene poi idrossilato e metilato in bergaptene e xantotossina.18 Nel ramo angolare, l’angelicina sintasi converte la (+)-columbianetina in angelicina con lo stesso tipo di reazione.19 Nel panace di Mantegazza questo passaggio è stato seguito in foglie vive.20 Gli enzimi che producono i derivati angolari spondina e pimpinellina non erano stati isolati al 2019.7

Oltre l’umbelliferone, una pianta necessita solo di tre enzimi per produrre psoralene, il che potrebbe spiegare perché la via si sia evoluta più volte.2 Il prodotto è pericoloso per chi lo produce: lo psoralene inattiva uno degli enzimi della pianta stessa, all’inizio della via. La ruta e il prezzemolo, che producono furanocumarine, portano versioni dell’enzima meno facilmente disattivabili.21

Il genoma del panace di Sosnowsky, sequenziato nel 2023, contiene 55.106 geni, contro i 25.000-35.000 tipici delle piante. L’eccesso non deriva da una duplicazione dell’intero genoma ma dalla duplicazione ripetuta di singoli geni.22 Il genoma porta geni candidati per ogni passaggio della via delle furanocumarine, diversi dei quali in due o tre copie.8

Fotochimica

Fig. 3 Legame crociato

Come una furanocumarina lineare crea un legame crociato nel DNA. Una angolare si ferma al secondo pannello.

Una furanocumarina al buio non fa nulla. Essendo piatta, scivola tra le coppie di basi impilate del DNA. Quando assorbe un fotone di ultravioletto A, reagisce, attraverso il proprio stato di tripletto eccitato, con una timina vicina, formando un anello a quattro membri tra uno dei suoi doppi legami e quello della timina.23 La reazione è veloce: in uno psoralene studiato in dettaglio si completa entro circa 50 microsecondi.24

Una molecola lineare che si è legata con la propria estremità furanica può assorbire un secondo fotone e legarsi con la propria estremità pironica a una timina sul filamento opposto, unendo insieme i due filamenti dell’elica.2523 Tali legami crociati interfilamento bloccano la copiatura del DNA. Il sito preferito è una timina seguita da un’adenina, 5′-TpA, e le sequenze alternate di A e T sono punti caldi.2627

Le furanocumarine angolari si legano una volta sola e si fermano: la loro forma piegata non permette un secondo legame, e formano solo monoaddotti.28 Un’influente rassegna del 1983 sosteneva che i composti angolari non potessero legare affatto il DNA.3 Il lavoro fotochimico dimostrò che lo fanno, sia pure una sola volta,28 e test cutanei degli stessi anni confermarono che angelicina, spondina e pimpinellina sono fototossiche.29 Le furanocumarine producono anche ossigeno reattivo alla luce, che danneggia le membrane; quanto ciò contribuisca all’ustione è controverso.3031

Le lunghezze d’onda che contano si trovano nell’ultravioletto A. Per le furanocumarine del panace la reazione cutanea culmina a 330-335 nm, nell’ultravioletto A.32 La lesione compare 24-72 ore più tardi, seguita da uno scurimento della pelle.33 Tra i composti isolati da H. persicum, il bergaptene era il più fototossico.32

Medicina

Fotochemioterapia

Più di 3.500 anni fa, i guaritori in Egitto e India curavano le chiazze di pelle decolorata con i semi di Ammi majus e Psoralea corylifolia, assunti per bocca e seguiti dalla luce solare.3435 Nel 1948 A. M. El Mofty in Egitto riportò di aver curato la vitiligine con xantotossina purificata e luce solare.35 Nel 1974 un gruppo di Harvard somministrò metoxsalene per bocca, seguita da luce ultravioletta a onda lunga, a pazienti con psoriasi grave; in 21 pazienti la malattia guarì completamente. Chiamarono il metodo fotochemioterapia, e divenne noto come PUVA, psoralene più UVA.36

La PUVA fu usata su migliaia di pazienti per psoriasi, linfoma cutaneo e più di sedici altre malattie della pelle, e diede origine alla fotoferesi extracorporea, in cui le cellule del sangue vengono trattate fuori dal corpo.434

Cancro

Il danno che guarisce la pelle causa anche il cancro. La metoxsalene con ultravioletto A è classificata dall’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro come cancerogena per gli esseri umani (Gruppo 1); il 5-metossipsoralene è probabilmente cancerogeno (Gruppo 2A); l’angelicina con UVA, che non forma legami crociati, non può essere classificata (Gruppo 3).37 In una coorte americana di 1.380 pazienti con psoriasi trattati per la prima volta nel 1975-76, un quarto sviluppò carcinomi a cellule squamose della pelle, 2.973 in tutto, e il rischio crebbe ripidamente con il numero di trattamenti.38 Il rischio di melanoma crebbe circa quindici anni dopo il primo trattamento, specialmente nei pazienti sottoposti a 250 trattamenti o più.39

Pompelmo

L’effetto pompelmo fu scoperto per caso. Nel 1989 uno studio sull’alcol e sulla felodipina, un farmaco per la pressione, che somministrava l’alcol nel succo di pompelmo, trovò nel sangue molta più felodipina del previsto.40 Con il succo di pompelmo, la felodipina raggiungeva il sangue al 284 per cento del livello raggiunto con l’acqua; il succo d’arancia non aveva questo effetto.41

La causa sono due furanocumarine del pompelmo, la bergamottina e la 6′,7′-diidrossibergamottina. Distruggono l’enzima CYP3A4 nella parete dell’intestino, che altrimenti demolirebbe parte di ogni dose prima che raggiunga il sangue.4243 L’enzima non viene disattivato ma distrutto; l’intestino deve rifabbricarlo da capo.44 Un succo di pompelmo da cui le furanocumarine erano state rimosse non influenzava affatto la felodipina.45 Più di 85 farmaci sono noti o previsti interagire con il pompelmo.5

Ecologia ed evoluzione

Difesa

Le furanocumarine proteggono le piante che le producono. Nel 1978 May Berenbaum dimostrò che la xantotossina era tossica per un bruco che si nutre di molti tipi di pianta, e meno tossica senza luce ultravioletta, mentre il suo precursore umbelliferone era innocuo. Chiamò questa conversione dell’uno nell’altro da parte della pianta fuga biosintetica.46 I composti vengono prodotti anche in risposta all’attacco fungino, come fitoalessine.47 La difesa ha un prezzo: nella pastinaca selvatica, una difesa chimica indotta costa alla pianta fotosintesi e crescita.48

Corsa agli armamenti

Gli specialisti hanno recuperato terreno. Il macaone nero, una farfalla delle Apiacee, è appena danneggiato dalla xantotossina, ma l’angelicina ne riduce crescita e fecondità. Berenbaum e Paul Feeny proposero nel 1981 che i composti angolari, presenti solo in pochi gruppi avanzati della famiglia, fossero un ulteriore passo, un’escalation in una corsa agli armamenti coevolutiva.49 L’enzima del macaone per demolire le furanocumarine, il CYP6B1, viene attivato dalla xantotossina nel suo cibo,50 e fu poi scoperto demolire anche l’angelicina.51

La falena Depressaria radiella, che si nutre solo di pastinaca e panace, mantiene i propri enzimi detossificanti anche quando è priva di proteine, a spese della propria crescita.52 Nella pastinaca selvatica, la resistenza alla falena è ereditaria, ma vincoli genetici limitano la risposta della pianta e tengono le due specie in quella che gli autori hanno chiamato una situazione di stallo evolutivo.53 Quando la falena raggiunse il Nordamerica nell’Ottocento, le pastinache locali, cresciute senza di essa, diventarono più tossiche.54 Le sue larve si nutrono anche del panace di Mantegazza; nei Paesi Bassi, le falene allevate su di esso erano più piccole di quelle allevate sul panace comune nativo.55

Diverse invenzioni

Il fico produce furanocumarine con enzimi non imparentati con quelli delle Apiacee. Il suo primo enzima dedicato si è evoluto da un antenato diverso, e la sua marmesina sintasi è un’invenzione recente del proprio lignaggio. La via, a quanto pare, è stata acquisita indipendentemente più volte.256 All’interno delle Apiacee, i composti angolari sembrano essersi evoluti dopo quelli lineari.16

Vedi anche

Footnotes

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  2. Munakata, R.; Kitajima, S.; Nuttens, A.; et al. (2020). “Convergent evolution of the UbiA prenyltransferase family underlies the independent acquisition of furanocoumarins in plants”. New Phytologist. 225 (5): 2166–2182. doi:10.1111/nph.16277. ↩ ↩2 ↩3 ↩4

  3. Berenbaum, M. (1983). “Coumarins and caterpillars: a case for coevolution”. Evolution. 37 (1): 163–179. doi:10.1111/j.1558-5646.1983.tb05524.x. ↩ ↩2 ↩3 ↩4 ↩5 ↩6

  4. Pathak, M. A.; Fitzpatrick, T. B. (1992). “The evolution of photochemotherapy with psoralens and UVA (PUVA): 2000 BC to 1992 AD”. Journal of Photochemistry and Photobiology B. 14 (1–2): 3–22. doi:10.1016/1011-1344(92)85080-E. ↩ ↩2

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  8. Shtratnikova, V. Yu.; Bogdanov, V. P.; Schelkunov, M. I.; et al. (2025). “Furanocoumarins in two European species of Heracleum: transcriptomic and metabolomic study”. BMC Plant Biology. 25: 1091. doi:10.1186/s12870-025-07042-3. ↩ ↩2 ↩3 ↩4

  9. Gruľová, D.; Baranová, B.; Eliašová, A.; et al. (2024). “Does the invasive Heracleum mantegazzianum influence other species by allelopathy?”. Plants. 13 (10): 1333. doi:10.3390/plants13101333. ↩ ↩2

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  16. Munakata, R.; Olry, A.; Karamat, F.; et al. (2016). “Molecular evolution of parsnip (Pastinaca sativa) membrane-bound prenyltransferases for linear and/or angular furanocoumarin biosynthesis”. New Phytologist. 211 (1): 332–344. doi:10.1111/nph.13899. ↩ ↩2

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  19. Larbat, R.; Hehn, A.; Hans, J.; et al. (2009). “Isolation and functional characterization of CYP71AJ4 encoding for the first P450 monooxygenase of angular furanocoumarin biosynthesis”. Journal of Biological Chemistry. 284 (8): 4776–4785. doi:10.1074/jbc.M807351200. ↩

  20. Stanjek, V.; Boland, W. (1998). “Biosynthesis of angular furanocoumarins: mechanism and stereochemistry of the oxidative dealkylation of columbianetin to angelicin in Heracleum mantegazzianum (Apiaceae)”. Helvetica Chimica Acta. 81 (9): 1596–1607. doi:10.1002/(SICI)1522-2675(19980909)81:9<1596::AID-HLCA1596>3.0.CO;2-F. ↩

  21. Gravot, A.; Larbat, R.; Hehn, A.; et al. (2004). “Cinnamic acid 4-hydroxylase mechanism-based inactivation by psoralen derivatives: cloning and characterization of a C4H from a psoralen producing plant, Ruta graveolens, exhibiting low sensitivity to psoralen inactivation”. Archives of Biochemistry and Biophysics. 422 (1): 71–80. doi:10.1016/j.abb.2003.12.013. ↩

  22. Schelkunov, M. I.; Shtratnikova, V. Yu.; Klepikova, A. V.; et al. (2024). “The genome of the toxic invasive species Heracleum sosnowskyi carries an increased number of genes despite absence of recent whole-genome duplications”. The Plant Journal. 117 (2): 449–463. doi:10.1111/tpj.16500. ↩

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  33. Kavli, G.; Volden, G. (1984). “Phytophotodermatitis”. Photodermatology. 1 (2): 65–75. PMID 6397734. ↩

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